导语
中山大学邱立勤教授团队发展了一种不对称铜催化硼化环化新策略，成功构建了一系列含有C2-季碳立体中心的手性吲哚并喹唑啉酮杂环化合物。该方法使用陈新滋院士课题组开发的商业化手性双膦配体Xyl-PPhos，在温和条件下即可实现高达98%的对映选择性，为这类具有重要生物活性的天然产物骨架的不对称合成提供了高效新途径。相关研究成果近日发表于知名学术期刊Organic Letters（DOI:
10.1021/acs.orglett.6c00408）。
研究背景及出发点
吲哚并喹唑啉酮及其氢化衍生物是一类具有四环稠合核心结构的化合物，广泛存在于phaiantthrins、cephalanthrin和cruciferane等多种天然生物碱中。这些天然产物表现出显著的抗菌、抗真菌、抗原生动物和抗寄生虫等多种生物活性，使其成为药物设计中极具价值的先导化合物。因此，开发高效构建此类骨架的合成方法一直是有机化学家的研究热点。
尽管近年来通过缩合/偶联、过渡金属催化和自由基反应等策略，在吲哚并喹唑啉酮的合成方面取得了一些显著进展，但这些方法在引入C2-位取代基时仍面临挑战。特别是，当C2位为手性中心时，如何高对映选择性地合成光学活性化合物，成为该领域亟待解决的一个难题。铜催化硼化反应自被发现以来，已成为构建多种环状硼酸酯的有力工具，但其在刚性稠环体系（如吲哚并喹唑啉酮）中的应用仍有待探索。
概述
该研究设计了N-(邻烯基)芳基喹唑啉酮作为底物，利用铜催化的不对称硼化环化反应，成功实现了手性吲哚并喹唑啉酮稠环骨架的高效构建（图1）。该方法不仅以优异的对映选择性（高达98% ee）合成了系列目标化合物，还通过放大实验和衍生化研究证实了其出色的手性保持能力，为后续生物学评价和药物开发奠定了坚实基础。
图1. 铜催化不对称硼化环化合成手性吲哚并喹唑啉酮（图源：Org. Lett.）
图文解析
条件优化与底物拓展：
作者以N-(邻烯基)芳基喹唑啉酮1a为模型底物，对反应条件进行了系统筛选。通过对铜源、碱、配体、质子源及温度的考察，发现以CuCl为金属源，Xyl-PPhos (L11)为手性配体，B₂Pin₂为硼源，tBuOH为质子源，在THF中于40℃反应，可以最优的对映选择性和非对映选择性（95% ee, 5:1 dr）得到目标环化产物2a。
在最优条件下，作者首先考察了喹唑啉酮芳环上不同取代基的适用性（图2）。结果显示，无论苯环上带有给电子基（如甲基、甲氧基）还是吸电子基（如氟、氯、三氟甲基），反应均能顺利进行，以中等到良好的收率和优异的对映选择性（85-98% ee）得到相应产物。值得注意的是，吸电子取代基通常有助于提高非对映选择性，如6-CF₃取代的底物1i所到产物的dr值高达10:1。此外，6-芳基取代的底物同样兼容，其中2l和2n的ee值可达98%。
图2. 喹唑啉酮底物范围的考察（图源：Org. Lett.）
随后，作者考察了N-芳基烯烃部分的取代基效应（图3）。R¹位为甲基、甲氧基、卤素或酯基时，反应均能保持优异的对映选择性。然而，当R¹为大位阻的叔丁基时，由于空间位阻干扰了手性识别，产物的ee和dr值均显著下降。对于烯烃位点R²的取代基，给电子基团（如甲基、烷氧基）会导致对映选择性和非对映选择性略有下降，而氯原子则表现出与模型底物相当的反应性。
图3. N-芳基烯烃底物范围的考察（图源：Org. Lett.）
机理探究与衍生化应用：
研究发现，质子源的对映选择性影响显著：质子供给能力越强，ee值越低，作者推测这与醇羟基与底物中sp²杂化氮原子形成的弱氢键相互作用有关（图4a）。放大实验顺利进行，产物2d通过简单的石油醚洗涤即可实现光学纯化（>99% ee, >20:1 dr）。对该光学纯样品进行氧化衍生，分别以近乎定量的产率得到化合物3d和4d，且ee和dr值几乎不变，充分证明了该骨架在后续转化中卓越的手性保持能力（图4c）。
图4. 机理探究、放大实验与衍生化应用（图源：Org. Lett.）
基于实验结果，作者提出了可能的反应机理（图5）：碱活化的铜-硼物种与底物1a的双键发生硼金属化，生成关键中间体III或IV，这一步决定了产物的非对映选择性。随后在手性配体的精准控制下发生环化，最后经质子解得到目标产物2a。
图5. 可能的反应机理（图源：Org. Lett.）
总结
本研究成功开发了一种不对称铜催化的硼化环化反应，高效、高选择性地合成了一系列含有C2-季碳立体中心的手性吲哚并喹唑啉酮化合物。该方法具有条件温和、对映选择性优异、底物适用范围广和手性保持能力出色等优点，不仅为这类重要杂环骨架的不对称合成提供了新策略，也为后续的药物化学和化学生物学研究提供了丰富的分子库。
该研究工作得到了国家自然科学基金（Grant 22071270）、广东省重点领域研发计划（2020B010188001）和广州市科技计划项目（20220602JBGSO2）的资助，在此一并致谢。
论文信息
题目：Synthesis of Chiral (hydro)Indoloquinazolinones via Enantioselective Copper-Catalyzed Borylative Cyclization
作者：Yaqi Zhang, Wei-Cong Liao, Tian-Ming Yang, Liqin Qiu*
期刊：Org. Lett. 2026, DOI:
10.1021/acs.orglett.6c00408
通讯作者：邱立勤（中山大学化学学院）
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